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新型雄激素受体拮抗剂的耐药机制剖析——晚期去势耐受前列腺癌的治疗启示

时间:2018-1-28 来源: 作者: 阅读:

编辑:Emilyju【肿瘤资讯】—特约编辑

Enzalutamide和abiraterone是新型雄激素受体(AR)抑制剂,对转移性去势耐受的前列腺癌患者有显著疗效。但是这些新型药物的耐药逐渐成为临床难题,需要对耐药机制进行不断探索和总结。AR靶向治疗的多种耐药机制已被逐渐阐明,其中包括AR过表达、AR突变、AR剪接变体、肿瘤内双氢睾酮合成、糖皮质激素受体过表达和AR缺失等。针对这些耐药机制设计新的联合用药方案,在肿瘤进入基因组更为复杂的阶段之前有效地预防耐药出现,对于改善患者预后有重要意义。
AR信号通路在去势耐受的前列腺癌中仍然十分重要
前列腺癌的发病率在男性恶性肿瘤中名列前位,是导致肿瘤相关死亡的重要原因。1941年Charles Huggins及其同事的开创性工作揭示,通过手术去势的雄激素剥夺疗法(ADT)对于晚期转移性前列腺癌有显著的治疗效果。由于雄激素的合成受下丘脑-垂体-睾丸轴调控,因此促性腺激素释放激素(GnRH)的激动剂或拮抗剂可通过抑制睾丸的雄激素分泌降低睾酮水平,即所谓化学去势的ADT疗法。在化学去势ADT中,加入竞争性的雄激素受体(AR)拮抗剂可进一步抑制前列腺癌细胞中的AR信号通路。虽然这种激素治疗可以抑制所有患者的肿瘤进展,但是缓解作用只能持续数月至数年,之后便会进展至前列腺癌的致死阶段,被称为去势耐受的前列腺癌(CRPC)。
就在十年之前,科学家们还认为一旦前列腺癌发展为CRPC,AR信号通路的作用便不再重要。但是现在越来越多的证据表明,化学去势后残存的雄激素以及AR本身对于CRPC的进展仍然十分关键。例如一项研究曾观察到,30%的CRPC患者中存在AR基因座的扩增;用LNCaP和LAPC-4细胞建立的体内外前列腺癌模型显示AR过表达足以驱动CRPC的进展。
前列腺癌中的AR信号通路
下丘脑产生的GnRH作用于脑垂体,后者产生促黄体生成激素(LH),LH可作用于睾丸促进其生成睾酮,肾上腺中分泌脱氢表雄酮(DHEA)或硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)以及雄烯二酮(AD),这些雄激素均可在前列腺中生成双氢睾酮(DHT),后者与AR结合后进入细胞核中,调控AR相关基因的表达(图1)。


图1. 前列腺细胞中的AR信号通路,受到下丘脑-脑垂体-睾丸轴以及肾上腺甾体激素的调控。Watson PA, Arora VK, et al. Nat Rev Cancer, 2015, 15: 701-711.
前列腺癌对ADT及AR拮抗剂的耐药及其机理
图2显示了前列腺癌对治疗过程的敏感和耐药阶段。进行去势治疗(GnRH激动剂或拮抗剂以及前期的AR拮抗剂一线药物)后,疾病会对这一治疗敏感一段时间,随后产生耐药。之后给予新型AR拮抗剂(Enzalutamide对AR的拮抗作用强于之前的一线拮抗剂,abiraterone是肾上腺CYP17A1抑制剂),又产生良好的治疗效果,但作用一段时间后,耐药还是未能避免。
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